Il maestoso palazzo Barberini è opera di una triade eccezionale: Carlo Maderno, Francesco Borromini e Gian Lorenzo Bernini. Nel 1622 Francesco Barberini, nipote dell'emergente cardinale Maffeo Barberini – il futuro papa Urbano VIII – acquistò dagli Sforza una villa campestre della cui sistemazione fu dato incarico a Carlo Maderno.

Il progetto prevedeva una planimetria molto più semplice dell'attuale, ma in corso d'opera l'edificio assunse il carattere di Palazzo/villa in cui le funzioni di abitazione e rappresentanza della famiglia papale si univano a quelle della villa urbana, dotata di vasti giardini e prospettive aperte, secondo lo schema iniziato con la Villa Farnesina.
Morto Maderno nel 1629, Borromini, che aveva già lavorato ad alcune parti del progetto, sperava nella nomina a direttore dei lavori, ma fu scavalcato dal ben più affermato Bernini. La delusione di Borromini pose le basi del lungo conflitto tra i due artisti.
Il palazzo, acquistato dallo Stato italiano nel 1949, ospita la Galleria d'Arte Antica. I 1500 dipinti e 2000 oggetti d'arte che la compongono, provengono dalle più importanti collezioni romane.