Die derzeite Residenz des Präsidenten der italienischen Republik wurde in zwei Jahrhunderten nach den Plänen der berühmtesten Architekten errichtet. Es war Paul III Farnese, im 16. Jh. zu Gast in der Villa Carafa auf dem Quirinal, der als erster die zahlreichen Vorzüge der Gegend entdeckte.

Der Hügel in der Nähe des Kapitols, dem Zentrum der weltlichen Macht, aber zur selben Zeit im Grünen und in der frischen Brise des Ostwinds gelegen, bot die idealen Voraussetzungen für eine Sommerresidenz des Papstes. Später beauftragte Gregor XIII Mascherino mit dem Bau eines neuen Palastes, der das Gebäude der Villa Carafa-D´Este enhalten sollte.
Das gesamte Gebiet wurde später von Sixtus V erworben, für den Domenico Fontana den Palast in seiner heutigen Form errichtete. Später folgten Eingriffe von Maderno und Bernini für Papst Paul V, zu Beginn des 17. Jhs., mit dem Einbau des Eingangsportals und der Segensloggia. Dann war es Urban VIII, der wegen des Dreißigjährigen Krieges gezwungen war, für die Verteidigung der Schwachstellen der päpstlichen Macht zu sorgen, und daher den Turm errichten und das gesamte Gebäude verstärken ließ.
Das waren Verstärkungen, die aber Pius VII nichts nützten, der 1808 von den Franzosen verhaftet wurde, die in den Palast eingedrungen waren.
Im Quirinalspalast fand im 19. Jh. das Konklave statt, und dies war der Sitz Pius IX, als Rom 1870 Hauptstadt Italiens wurde.
Auf ausdrücklichen Wunsch König Viktor Emanuels II wurde das Gebäude zur Residenz der Könige, bis 1946 durch Volksentscheid die Republik eingeführt wurde.