La rue Nationale est partie intégrante du projet qui, à l'époque de Pie IX, à la moitié du XIX° siècle, jetait les bases pour la création de la gare centrale et d'un raccord entre celle-ci et le centre de la ville. Le cardinal De' Merode, très actif à cette époque, commença l'achat des terrains environnants la zone de Termini et la réalisation des premiers édifices, et aussi la première partie du tracé de la Rue Nationale.

La Mairie de Rome qui reprit les terrains et le projet, termina l'œuvre en prolongeant le tracé jusqu'à la place Venezia. La rue reproduit le cheminement de l'antique Vicus Longus, route qui, en passant entre les pentes du Viminal et du Quirinal, reliait les thermes de Dioclétien avec la zone des Forums Impériaux.
La rue Nationale, première grande rue de la capitale, est bordée de palais dont les dimensions et l'architecture devaient être un signal clair de la transformation de la petite ville rurale des papes en capitale d'Italie.