Die Piazza dei Santi Apostoli erhält ihren Namen von der gleichnamigen Basilika, die wahrscheinlich auf das 6. Jh. zurückgeht, auf wenn sie der Überlieferung zufolge im 3. Jh. gebaut wurde. Es heißt, das für den Bau Marmor vom Trajansforum verwendet worden ist, was - auch wenn es dafür keinen Beweis gibt - kein Wunder wäre.

Martin V Colonna trug im Zusammenhang mit Bauarbeiten für den ersten Teil des Palazzo Colonna mit dazu bei, der Kirche den alten Glanz wiederzuverleihen, den sie wegen der langen Aufgabe während des Mittelalters verloren hatte.
Wie alle anderen römischen Kirche ist sie eine vielschichtiges Zeugnis für die zahlreichen Umbauten im Lauf der Jahrhunderte. Der schöne, neunbogige Portikus vor der Fassade wurde für Papst Sixtus IV errichtet und ist immer noch eines der außergewöhnlichsten Beispiele für die Architektur des 15. Jhs. Einem anderen großen Meister des 15. Jhs., Melozzo da Forlì, gab Sixtus Iv den Auftrag, die Apsis zu dekorieren.
Das im 18. Jh. abgenommene und zerstückelte Mosaik befindet sich heute z.T. im Quirinalspalast, zum Teil in der Vatikanischen Pinakothek. In dieser Basilika sollte Michelangelo begraben werden, aber der Leichnam des Künstlers wurde entwendet und von seinem Neffen nach Florenz gebracht, wo er in der Kirche Santa Croce begraben wurde.