Via Nazionale è parte integrante del progetto che all'epoca di Pio IX, a metà Ottocento, poneva le basi per la creazione della stazione centrale e di un raccordo tra questa ed il centro della città. Il cardinal De' Merode, molto attivo in quegli anni, diede avvio all'acquisto dei terreni circostanti l'area di Termini e alla realizzazione dei primi edifici, nonché della prima parte del tracciato di Via Nazionale.

Il Comune di Roma, che rilevò i terreni ed il progetto, portò a termine le opere prolungando il tracciato fino a Piazza Venezia. La via ricalca l'andamento dell'antico Vicus Longus, strada che passando tra le pendici del Viminale e del Quirinale, collegava le Terme di Diocleziano con l'area dei Fori Imperiali.
Via Nazionale, prima grande strada della capitale, è fiancheggiata da palazzi le cui dimensioni ed architetture dovevano essere un chiaro segnale della trasformazione della piccola e rurale città dei papi in capitale d'Italia.