Die via Nazionale ist Teil des Entwurfs, der zur Zeit Pius´ IX in der Mitte des 19. Jhs. die Basis für die Schaffung des Hauptbahnhofs und für die Verbindung zwischen diesem und dem Stadtzentrum schuf. Der Kardinal De´ Merode ist in diesen Jahren sehr aktiv und begann mit dem Erwerb von Grundstücken im Gebiet um die Stazione Termini und dem Bau der ersten Gebäude sowie mit dem ersten Teil der Via Nazionale.

Die Stadt Rom, die die Grundstücke und das Projekt übernahm, stellte das Werk fertig, indem sie die Straße bis zur Piazza Venezia verlängerte.
Die Straße folgt dem Verlauf des antiken Vicus Longus, einer Straße, die zwischen den Abhängen des Viminals und des Quirinals verlief und die Diokletiansthermen mit dem Gebiet der Kaiserforen verband.
Die via Nazionale war die erste große Straße der Hauptstadt, und an ihr liegen Gebäude, deren Abmessungen und architektonische Gestaltung ein eindeutiger Hinweis auf die Umwandlung der kleinen Landstadt der Päpste in die Hauptstadt Italiens sind.