La basilique fut érigée sur la citadelle, une des deux hauteurs du Capitole, sur le lieu où la Vierge serait apparue à Octavien , devenu ensuite César Auguste, prenant la place de l'imposant et antique temple de Junon Moneta. La basilique primitive était disposée selon l'orientation de l'actuel transept et fut construite par les franciscains au XIII° siècle, probablement d'après un projet du grand Arnolfo di Cambio.

Les autorités communales firent construire en1348 le raide escalier de cent vingt-quatre marches comme vœu à la Vierge pour qu'elle mette fin à la peste qui avait bouleversé l'Europe ; il fut inauguré par Cola di Rienzo l'année même.
C'est à cette occasion que l'orientation de l'église fut complètement changée et mise en axe avec le Vatican et non plus avec le Palais des Conservateurs. En 1564 le Pape Pie IV fit détruire l'abside médiévale peinte à fresques par Pietro Cavallini, le plus grand maître romain de la fin du XIII° siècle.
Le couvent à l'origine de l'église, fut complètement détruit à l'occasion des travaux pour la construction du Vittoriano. Et, plus tard, pendant l'occupation française l'église fut même désacralisée et affectée à étable.