La basilica fu eretta sull'arx, una delle due alture del Campidoglio, nel luogo in cui la Vergine sarebbe apparsa ad Ottaviano, poi Cesare Augusto, prendendo il posto dell'antico ed importante tempio di Giunone Moneta. La primitiva basilica era disposta secondo l'orientamento dell'attuale transetto e fu costruita per i francescani nel tredicesimo secolo probabilmente su progetto del grande Arnolfo Di Cambio.

La ripida gradinata, di centoventiquattro scalini, fu fatta costruire nel 1348 dalle autorità comunali come voto alla Vergine affinché ponesse fine alla peste che aveva sconvolto l'Europa e fu inaugurata da Cola di Rienzo lo stesso anno. In questa occasione l'orientamento della chiesa fu completamente cambiato, ponendolo in asse con il Vaticano e non più con il Palazzo dei Conservatori.
Nel 1564, papa Pio IV fece distruggere l'abside medievale affrescata da Pietro Cavallini, il più grande maestro romano della fine del Duecento.
Il convento dal quale la chiesa trasse origine fu completamente distrutto in occasione dei lavori per la costruzione del Vittoriano. E, più tardi, durante l'occupazione francese la chiesa fu addirittura sconsacrata ed adibita a stalla.