Construit pour le Cardinal Camillo Borghèse durant la première décennie du XVII° siècle, le palais est communément appelé « clavecin Borghèse », à cause de l'insolite planimétrie qui lui donne une forme semblable à l'antique instrument. La partie qui donne sur le Tibre, appelée le clavier, à cause des deux ordres de loggias superposés, s'ouvrait sur un panorama mouvementé, offert à l'époque par le port sous-jacent.

Proclamation visible de la récente affirmation économique de la famille, le Palais Borghèse est le plus élevé et le plus imposant édifice nobiliaire de l'époque.
Originaires de Sienne, les Borghèse acquirent leur pouvoir quand le cardinal Camillo devint Pape sous le nom de Paul V. Rigoureux et intransigeant dans son rôle de Pape, Paul V s'avéra dispensateur d'énormes privilèges dans son milieu familial, en particulier envers le cardinal Scipione, son neveu favori.
Famille d'origine modeste, comme l'indique le nom lui-même, les Borghèse accomplirent très rapidement la formidable ascension qui les amena à devenir un des familles nobles les plus puissantes de la ville.