Costruito per il cardinale Camillo Borghese nel primo decennio del ‘600, il palazzo viene comunemente chiamato "Cembalo Borghese", a causa dell'insolita planimetria che lo rende simile, nelle forme, all'antico strumento. La facciata del Lungotevere, detta la tastiera, per via dei due sovrapposti ordini di loggiato, si apriva sul movimentato panorama, offerto all'epoca dal porto sottostante.

Palese dichiarazione della recente affermazione economica della famiglia, il Palazzo Borghese è il più alto e imponente edificio nobiliare dell'epoca. Originari di Siena, i Borghese acquisirono potere quando il Cardinale Camillo divenne Papa con il nome di Paolo V. Rigoroso ed intransigente nel ruolo di pontefice, Paolo V si rivelò dispensatore di enormi privilegi nell'ambito familiare, in particolare nei confronti del cardinale Scipione, il nipote prediletto. Famiglia di modesta origine, come evidenzia il cognome stesso, i Borghese compirono in tempi molto brevi la formidabile ascesa che li portò ad essere una delle più potenti famiglie nobili della città.