Le quadrilatère du Ghetto est adossé au théatre Marcellus. Le quartier institué par Paul V en 1555, est le lieu où les juifs furent enfermés jusqu'au moment où Rome devint capitale d'Italie. Le premier acte de la nouvelle nation libre fut la démolition du honteux mur.

Le quartier qui, à l'époque du Pape Paul V comptait 1750 personnes, était arrivé à en contenir 5000 au cours des siècles, dans des conditions de dégradation totalement invivables. Le portique d'Octavie, qui identifie le quartier, remonte au II° siècle av. J.-C.; il fut, par la suite réadapté par Auguste et dédié à sa sœur bien aimée Octavie.
Orné d'un nombre incroyable de chefs-d'œuvre, parmi lesquels trente quatre statues équestres en bronze qui représentaient Alexandre et ses généraux, œuvre du fameux Lysippe, c'est aussi le lieu où fut exposée la statue en bronze représentant Cornelia, la mère des Gracques, première statue féminine exposée en public. Il faut l'imaginer comme un véritable centre culturel de la ville antique.
A partir du X° siècle, le portique et les arcs du théatre de Marcellus devinrent le siège d'activités commerciales et artisanales, qui furent à l'origine du transfert des juifs dans cette zone, contraints à abandonner Trastevere, appauvri au cours du Moyen Age. Dans ce quartier les juifs jouissaient de la protection de puissantes familles romaines ; les Mattei, les Cenci et les Pierleoni.
Le Ghetto a été le théâtre d'une des pages les plus amères de l'histoire récente : la nuit du 16 octobre 1943 les nazis arrêtèrent et déportèrent mille personnes, hommes, femmes et enfants. Seulement seize hommes et une femme revinrent des camps d'extermination.