Le lieu où s'élève le Palais des Cenci, était déjà appelé Campo Judeorum à l'époque médiévale à cause de la présence de nombreux juifs provenant de Trastevere. Les Cenci, dominateurs pendant plusieurs siècles de la zone entre le quai du Tibre, qui a pris leur nom , et la rue Arenula, étaient déjà au XIV° siècle une des plus puissantes familles romaines.

Pietro Cenci, un des membres de la famille, hostile à la papauté, de retour à Rome après la captivité en Avignon, fut condamné et décapité pour avoir promu et participé à une insurrection qui visait à combattre le pouvoir excessif du Pape.
Une autre sombre histoire, parmi celles qui passionnèrent davantage le peuple romain, vit les Cenci et le Pape en violente opposition. Béatrice Cenci, splendide jeune fille qui, avec l'aide de ses frères, tua son père coupable de nombreuses et atroces violences, fut jugée et décapitée en 1599, sous le pontificat de Clément VIII, le pape qui condamna à mort Giordano Bruno la même année.
Le Pape ne montra aucune clémence envers la jeune fille et formula une condamnation qui contrevenait au traitement de semi impunité appliqué normalement aux nobles. Le fougueux peuple romain s'exprima à travers la voix de Pasquino, la statue parlante : on soupçonnait le Pape de ne pas avoir à cœur tant la justice de la peine, que le patrimoine de la famille Cenci.
Médisances peut-être. En tous cas, après l'exécution, le patrimoine passa dans les caisses d'un des membres de la famille du Pape.