Il luogo dove sorge il palazzo dei Cenci, già in epoca medievale, era chiamato Campo Judeorum, per la presenza dei molti ebrei trasferitisi da Trastevere. I Cenci, per secoli egemoni nella zona tra il lungotevere, che da loro prende il nome e Via Arenula, erano già nel XIV secolo una delle più potenti famiglie romane.

Ostile al papato, tornato a Roma dopo la cattività avignonese, un esponente della famiglia, Pietro Cenci, fu condannato e decapitato per aver animato e partecipato ad una insurrezione che tendeva a contrastarne l'eccessivo potere.
Un'altra fosca vicenda, tra quelle che più appassionarono il popolo romano, vide i Cenci e il papa in forte contrasto. Beatrice Cenci, splendida fanciulla che con l'aiuto dei fratelli, uccise il padre colpevole di innumerevoli e atroci violenze, fu processata e decapitata nel 1599, sotto il pontificato di Clemente VIII, il papa che nello stesso anno condannò a morte Giordano Bruno.
Il pontefice non mostrò alcuna clemenza nei confronti della fanciulla ed espresse una condanna che contravveniva al trattamento di semi impunità normalmente applicato ai nobili. L'animoso popolo romano si espresse attraverso la voce di Pasquino, la statua parlante: il sospetto era che al papa stesse a cuore non tanto la giustizia della pena, quanto il patrimonio della famiglia Cenci.
Maldicenze, forse. Sta di fatto che, dopo l'esecuzione, il patrimonio passò nelle casse di uno dei familiari del pontefice.