Dies war die römische Residenz der Medici, die eigentlich aus Florenz kamen. Kardinal Giovanni de´ Medici, der Sohn Lorenzos des Prächtigen und spätere Papst Leo X mietete 1503 das Haus des Bischofs Sinulfo, des Schatzmeisters Sixtus IV. Die Nähe zur römischen Universität und die tiefgreifenden humanistischen Interessen des Kardinals - eine Bibliothek, die Gelehrten zur Verfügung stand, und eine außergewöhnliche Sammlung antiker Statuen im Palastgarten - trugen mit dazu bei, dieses Haus zu einem Treffpunkt für die Kultur der damaligen Zeit zu machen.

Leo X beauftragte 152 Giuliano und Antonio da Sangallo damit, das Gebäude wiederherzustellen, in dem später verschiedene Vertreter der Florentiner Familie leben sollten, und später überließ Clemens VII den Palast der jungen Witwe des Herzogs Alessandro de´Medici, Margarete von Österreich, der berühmten Madama; sie war die leibliche Tochter Kaiser Karls V, nach der auch die Villa auf dem Monte Mario benannt wurde.
Die Fassade wurde in der ersten Hälfte des 17. Jhs. mit überschwänglichen Dekorationen geschmückt. Der Palast wurde 1755 Sitz des päpstlichen Gouverneurs, Justiz- und Polizeigefängnis.
Unter Pius IX war hier das Finanzministerium, und er war Sitz der Post, seit 1870 Sitz des Senats des Italienischen Königreichs, bei dessen erster Sitzung am 28. November 1871 Viktor Emanuel II zugegen war. Seit 1929 ist das Gebäude über einen unterirdischen Gang mit dem Palazzo Giustiniani verbunden.