Una delle cinque porte del ghetto era situata alla fine di Via della Reginella, suggestiva stradina del quartiere che termina in Piazza Mattei. I Mattei, importante famiglia medievale, avevano il controllo del Tevere all'altezza dell'isola Tiberina, zona che permetteva l'egemonia sull'intera riva sinistra del fiume.

Sulle rovine del teatro di Balbo, i cui materiali vennero ampiamente riutilizzati,la potente famiglia fece erigere il primo importante edificio di quella che a metà del Cinquecento venne definita Isola Mattei.
Gli interventi edilizi di questa, come di altre famiglie romane, denotano un grande potere economico derivato dalle attività mercantili, per sviluppare le quali si avvalsero di esperienza e capacità della comunità ebraica, offrendo in cambio la necessaria protezione.
Al centro della piazza è collocata una delle fontane più eleganti di Roma, la Fontana delle Tartarughe, realizzata su un progetto di Giacomo della Porta alla fine del Cinquecento e al quale Bernini aggiunse le Tartarughe nel 1658.