Une des cinq portes du Ghetto était située au bout de la rue de la Reginella, petite rue suggestive du quartier qui termine Place Mattei. Les Mattei, importante famille du Moyen Age, avaient le contrôle du Tibre à la hauteur de l'Ile Tibérine, zone qui donnait l'hégémonie sur toute la rive gauche du fleuve.

Sur les ruines du théâtre de Balbus, dont les matériaux furent largement réutilisés, la puissante famille fit ériger le premier édifice important de ce qui fut défini, à la moitié du XVI° siècle, l'île Mattei.
Les travaux de construction entrepris par cette famille, comme par d'autres familles romaines, dénotent un grand pouvoir économique dérivé des activités commerciales, qu'ils développèrent grâce à l'expérience et aux capacités de la communauté juive, en lui offrant en échange la protection nécessaire.
Au centre de la Place est installée une des fontaines les plus élégantes de Rome, la Fontaine des Tortues, réalisée d'après un projet de Giacomo Della Porta à la fin du XVI° siècle auquel le Bernin ajouta les tortues en 1658.