Saint Paul la plus grande basilique patriarcale de Rome après Saint Pierre du Vatican, fut elle aussi érigée par Constantin au début du IV° siècle. La nécessité de respecter la Voie Ostiense, l'importante artère commerciale à laquelle était adossé le cimetière où le Saint avait été enterré, et le risque de créer d'autres frictions avec la population encore en grande partie païenne, contraignirent l'empereur à réaliser une église de petites dimensions , remplacée à la fin du siècle par la nouvelle basilique dans les formes et dimensions que nous connaissons aujourd'hui.

Le nouveau temple consacré en 390 et enrichi au cours des siècles suivants grâce aux oeuvres d'importants artistes, fut presque complètement détruit par le feu dans la nuit du 15 au 16 juillet 1823. La commission nommée par Léon XII après le dramatique évènement, décida de reconstruire la Basilique en respectant les formes et les dimensions originales.
Saint Paul, consacrée en 1854 par le Pape Pie IX, est donc une copie fidèle de l'antique temple et la seule basilique romaine en mesure de nous restituer les formes, la signification et les dimensions des église paléo chrétiennes. Dérivé de la basilique païenne, édifice à usage civil, le temple chrétien crée une succession d'espaces visant à indiquer un véritable parcours de conversion et d'approche à la religion.
Du portique à quatre arcades – lieu destiné au catéchumènes - , après avoir reçu le baptême, on accède à l'atrium où l'on continue la préparation au sacrement de la Communion et c'est seulement quand le parcours est achevé que le fidèle est admis à l'intérieur, où l'édifice reproduit les formes de la croix latine: la croix du Christ.
Les énormes dimensions des églises antiques servaient à faire percevoir la nouvelle religion, non pas comme un culte réservé à quelques élus mais, au contraire, capable d'accueillir tout le monde. Il est intéressant de rappeler que lorsque le christianisme fut légalisé seulement quinze pour cent de la population s'était converti.
Au cours de l'incendie de 1823 la mosaïque de la façade, œuvre de Pietro Cavallini, fut presque complètement détruite et elle fut remplacée par une nouvelle œuvre de l'école vaticane. Les autres mosaïques, celle du V°siècle sur l'Arc de Triomphe et l'autre du XIII° sur l'abside, également gravement endommagées, ont été fortement restaurées.
Au contraire le Ciborium, résultat de la collaboration d'Arnolfo di Cambio et de Pietro Cavallini et le candélabre du cierge pascal œuvre du XII° siècle, signée par Pietro Vassalletto auquel on doit également l'extraordinaire cloître, sont des originaux.