San Paolo, la più grande basilica patriarcale di Roma dopo San Pietro in Vaticano, fu anch'essa eretta da Costantino all'inizio del IV secolo. La necessità di rispettare la Via Ostiense, l'importante arteria commerciale a ridosso della quale era il cimitero ove il Santo era stato sepolto, e l'impossibilità di creare ulteriori attriti con la popolazione ancora largamente pagana, costrinsero l'imperatore a realizzare una chiesa di piccole dimensioni, sostituita alla fine dello stesso secolo dalla nuova basilica dalle stesse forme e dimensioni di quella attuale.

Il nuovo tempio, consacrato nel 390 e arricchito da interventi di importanti artisti nel corso dei secoli successivi, fu quasi completamente distrutto dal fuoco nella notte tra il 15 ed il 16 luglio del 1823. La commissione nominata da Leone XII, dopo il drammatico evento, decise di ricostruire la Basilica, rispettando forme e dimensioni dell'originale.
San Paolo, consacrata nel 1854 da papa Pio IX, è dunque una copia fedele dell'antico tempio ed è l'unica basilica romana in grado di restituirci forme, significato e dimensioni delle chiese paleocristiane.
Derivato dalla basilica pagana, edificio di uso civile, il tempio cristiano crea una successione di spazi tesi ad indicare un vero e proprio percorso di conversione ed avvicinamento alla religione.
Dal quadriportico -luogo destinato ai catecumeni -, ricevuto il battesimo, si accede nell'atrio dove continua la preparazione per ricevere il sacramento della Comunione e, solamente quando il percorso è compiuto, il fedele è ammesso all'interno, dove l'edificio ripete le forme della croce latina: la croce di Cristo.
Le enormi dimensioni delle antiche chiese servivano a far percepire la nuova religione, non come un culto riservato a pochi eletti ma, al contrario, in grado di accogliere tutti.
Vale la pena ricordare che quando il cristianesimo venne legalizzato, solamente il quindici per cento della popolazione si era convertita.
Nel corso dell'incendio del 1823 andò quasi completamente perduto il mosaico della facciata, opera di Pietro Cavallini, sostituito con una nuova opera della scuola vaticana. Gli altri mosaici, quello del V secolo sull'Arco di Trionfo e l'altro del XIII sull'abside, anch'essi gravemente danneggiati, sono stati fortemente restaurati.
Sono, invece, originali il Ciborio, risultato della collaborazione di Arnolfo di Cambio e Pietro Cavallini ed il candelabro del cero pasquale opera del XII secolo, firmata da Pietro Vassalletto al quale si deve anche lo straordinario chiostro.