Elle faisait partie des sept lieux saints que les pèlerins devaient visiter pour obtenir l'indulgence et elle prend le nom des reliques de la croix rapportées à Rome par Sainte Hélène et encore conservées dans l'église.

L'aspect actuel est le résultat des dernières restaurations effectuées au XVIII° siècle. La façade, dont les lignes courbes évoquent les architectures de Borromée du siècle précédent, est considérée l'exemple le plus important du style connu comme baroque tardif.
La construction originale est attribuée à Sainte Hélène, mère de Constantin, qui voulut transformer un atrium de sa résidence, le Sessorium, en un lieu de culte.
Résidence impériale, construite entre la fin du II° siècle et le début du III° siècle par Septime Sévère et Elagabal, le Sessorium comprenait aussi un cirque et un petit amphithéâtre dont les restes sont encore visibles , englobés dans les murs auréliens, au-delà de l'église.