Santa Maria in Domenica verdankt ihren Namen dem "Dominicum", einer der in der Antike üblichen Bezeichnungen für christliche Kultplätze. Die Kirche wurde im 7. Jh. auf den Resten der Kaserne der 5. Kohorte der Vigiles errichtet und im 9. Jh. für Papst Paschalis I neu errichtet, dann im Jahr 1513 vom Kardinal Giovanni de` Medici, dem zukünftigen Papst Leo X erneuert. Die Kirch bewahrt im Inneren den typischen Basilikagrundriss mit drei Schiffen, die durch Säulen aus der Kaiserzeit getrennt sind.

Die Mosaiken gehen dagegen auf das 9. Jh. zurück. Vor der Fassade der Kirche, die für Giovanni de`Medici von Andrea Sansovino ausgeführt wurde, steht die Fontana della Navicella, „der Brunnen des Schiffchens", aus dem Jahr 1931. Das für den Brunnen benutzte Schiffchen ist wohl eine Votivgabe der Marineangehörigen aus dem kaiserlichen Flottenstützpunkt Misenum an die Göttin Isis; sie dankten damit für die Rettung aus Seenot.
Wenn wir längs der Straße weitergehen, die zum Tal des Kolosseums herabführt, sehen wir links die Mauern vom Tempel, den Agrippina für ihren Mann Claudius errichten ließ und der später in die Domus Aurea einbezogen und zu einem Nymphäum umgestaltet wurde.