Faceva parte dei sette luoghi santi che i pellegrini dovevano visitare per ottenere l'indulgenza e assume il nome dalle reliquie della Croce portate a Roma da Sant'Elena, ancora conservate all'interno della chiesa. L'aspetto odierno è quello dovuto agli ultimi restauri eseguiti nel Settecento.

La facciata, le cui linee curve evocano le architetture borrominiane del secolo precedente, è considerata il più importante, esempio dello stile comunemente definito barocchetto romano. La costruzione originale è attribuita a Sant'Elena, madre di Costantino, che nella propria residenza, il Sessorium, volle trasformare un atrio in luogo di culto.
Residenza imperiale, costruita tra la fine del II secolo e l'inizio del III da Settimio Severo e Elagabala, il Sessorium comprendeva anche un circo ed un piccolo anfiteatro i cui resti sono ancora visibili, inglobati nelle mura Aureliane, poco oltre la chiesa.