Die Kirche gehörte zu den sieben Pilgerstätten, die diese besuchen mussten, um den Ablass zu erhalten. Sie ist nach den Reliquien des Heiligen Kreuzes benannt, die von der Heiligen Helena nach Rom gebracht worden waren und noch im Kircheninneren aufbewahrt werden.

Das heutige Aussehen ist den Umbauarbeiten aus dem 18. Jh. zu verdanken. Die Fassade, deren gekrümmte Linien an die Architektur Borrominis aus dem vorhergehenden Jahrhundert erinnern, gilt als wichtigstes Beispiel des allgemein als Barocchetto Romano bezeichneten Stils.
Der ursprüngliche Bau geht auf die Heilige Helena zurück, die Mutter des Kaisers Konstantin, die in ihrer Residenz, dem Sessorium, ein Atrium für den Kult herrichten wollte.
Das Sessorium, eine Kaiserresidenz, die am Ende des 2. und dem Beginn des 3. Jhs. von Septimius Severus und Elagabal errichtet worden war, umfasste auch einen Circus und ein kleines Amphitheater, deren in die Aurelianische Stadtmauer verbauten Reste hinter der Kirche noch sichtbar sind.