È una delle numerosissime chiese cristiane dislocate sulla collina dell'Esquilino, la più popolosa della città ancora fortemente pagana. Sembra che sia stata costruita su una Domus Ecclesia. Nelle abitazioni dei patrizi convertiti al cristianesimo era consuetudine adibire uno degli ambienti al culto; in questo caso l'assenza di scavi non ha permesso riscontri oggettivi.

Le fonti scritte datano la chiesa agli inizi del V secolo. Nel IX secolo il papa Pasquale I la riedificò completamente e dalle catacombe trasferì qui i resti di duemila martiri, alimentando quel culto che nel medioevo fece della città una importante meta di pellegrinaggi contribuendo ad una forte ripresa economica.
L'ingresso della chiesa costituito da un piccolo protiro medievale, nulla lascia immaginare della straordinaria ricchezza dell'interno, dove i mosaici del nono secolo che decorano l'arco di trionfo, l'abside e la straordinaria cappella di San Zenone sono tra i più importanti a Roma.
Nella Cappella di San Zenone, il così detto giardino del Paradiso, è conservata la colonna proveniente da Gerusalemme tradizionalmente ritenuta la colonna della flagellazione di Cristo.