Dies ist eine der zahlreichen christlichen Kirchen auf dem Esquilin, dem volkreichsten Hügel der noch stark heidnischen Stadt. Anscheinend ist die Kirche auf einer Domus Ecclesia errichtet worden.

In den Häusern der zum Christentum übergetretenen Patrizier wurde üblicherweise ein Raum für den Kult hergerichtet. In diesem Fall sind keine Ausgrabungen durchgeführt worden, so dass keine Beweise für einen derartigen Zusammenhang vorliegen.
Die Schriftquellen datieren die Kirche an den Beginn des 5. Jhs. Im 9. Jh. ließ Papst Paschalis I die Kirche vollständig wiederherstellen und die sterblichen Überreste von 2000 Märtyrern hierherbringen, und trug so zur Entwicklung des Kultes bei, durch den die Stadt im Mittelalter ein wichtiges Ziel von Pilgern wurde und wirtschaftlich erstarkte.
Den Einganng in die Kirche bildet ein kleines mittelalterliches Prothyron, das nichts vom außergewöhnlichen Reichtum des Inneren ahnen lässt, wo Mosaiken aus dem 9. Jh. den Triumphbogen schmücken, die Apsis und die großartige Kapelle des Heiligen Zenon gehören zu den wichtigsten Roms.
In der Zenonskapelle, dem sogenannten Paradiesgarten, wird die Säule aus Jerusalem aufbewahrt, die traditionell als Säule der Geißelung Christi gilt.