Le palais abrite depuis 1960 une des plus prestigieuses collections archéologiques du monde. Toute la zone donnant sur les thermes de Dioclétien était occupée à la fin du XVI° siècle par la Villa Peretti Montalto, une des plus célèbres villas romaines.

Construite pour le cardinal Felice Peretti, devenu ensuite le Pape Sixte V, par son architecte de confiance Domenico Fontana, la villa fut achetée à la fin du XVIII° siècle par la noble famille des Massimo.
Quand la construction de la gare avait déjà impliqué la destruction de nombreux édifice qui composaient la villa, le Jésuite, Massimiliano Massimo décida de faire construire sur sa propriété le palais destiné à accueillir le Collège des Jésuites. Réalisé d'après le style des palais de la fin de la Renaissance, l'imposant édifice a maintenu sa fonction de collège jusqu'en 1960.