La famiglia Mattei, cui appartennero gli edifici antistanti il Ponte Cestio, esercitava in quest'area della città un grande potere già nel Trecento, epoca alla quale risale il primo nucleo del complesso formatosi definitivamente nel secolo successivo.
I due rami della famiglia avevano ottenuto il completo controllo del Tevere essendo stanziati l'uno in Campo Marzio, ai limiti del ghetto, e l'altro in questa zona.

I potenti Mattei si schierarono nel Quattrocento a favore del potere del pontefice contribuendo con la loro azione a porre fine al controllo laico della città. Divenuti famosi per la violenza che contraddistinse le lotte interne alla famiglia e per gli efferati delitti, di cui, uno dei più tremendi pare abbia avuto luogo proprio in questa casa. I Mattei furono cacciati da Roma nel Cinquecento.
Sull'altro lato del complesso si apre Piazza in Piscinula, che deve il nome ai resti delle piscine delle terme. Piccola e irregolare la piazza rappresenta uno dei tipici angoli di questo affascinante quartiere.