Das Stadtviertel nimmt das Gebiet zwischen dem Hügel des Gianicolo und dem Tiberufer ein, aber trotz der wirtschaftlichen Bedeutung des Hafens und des militärischen Nutzens für die Verteidigung galt es bis in augusteische Zeit nicht als Teil der Stadt. Der heterogene Charakter der Bevölkerung, typischer Zug des Viertels, führte zu einem Zusammenleben vieler Religionen, und durch die starke jüdische Präsenz konnte sich das Christentum früh ausbreiten.

Die umfangreiche Bautätigkeit im Mittelalter wurde durch die Exil der Päpste in Avignon unterbrochen und von Sixtus IV und Julius II wieder aufgenommen, die eine Ringstraße zwischen via della Lungara, via Giulia, Ponte Sisto und dem geplanten, aber nie gebauten Ponte Giulio anlegen ließen.
Das Projekt hatte das Ziel, die Pilgerströme auf dem rechten Tiberufer zu kanalisieren. Ein weiterer wichtiger urbanistischer Eingriff erfolgte durch Urban VIII, der angesichts der Verletzbarkeit der Gegend, die sich beim Sacco di Roma von 1527 gezeigt hatte, diese mit den Mauern umfassen ließ, die sich endgültig an die Festungsstadt im Vatikan anschlossen.
An der Stelle der Piazza San Cosimato befand sich ursprünglich die Naumachie des Augustus; ihren heutigen Namen verdankt sie dem früheren Benediktinerkomplex aus dem 9. Jh., der jetzt völlig ins Krankenhaus Regina Margherita eingebaut ist, und ist einer der lebhaftesten Plätze des modernen Trastevere.