Le quartier occupait la zone entre la colline du Janicule et la rive du Tibre mais, malgré l'importance défensive du Janicule et la forte connotation commerciale liée au port, il fut considéré extérieur à la ville jusqu'à l'époque d'Auguste. L'hétérogénéité de la population, caractéristique du quartier, détermina la présence de multiples religions et une forte présence de juifs favorisa l'apparition précoce du christianisme.

L'importante activité de construction qui caractérisa Trastevere à l'époque médiévale subit un brusque arrêt durant l'exil des papes en Avignon et c'est à Sixte IV et Jules II que l'on doit la reprise avec la création de l'anneau de raccord entre la Voie de la Lungara, la voie Giulia, le pont Sixte et le Pont Giulio qui ne fut jamais construit.
Le projet tendait à faire passer le flux des pèlerins sur la rive droite du Tibre. Une autre intervention structurelle significative fut l'œuvre de Urbain VIII qui, vue la fragilité de cette zone mise en évidence lors du Sac de Rome en 1527, l'entoura d'une enceinte de murailles qui la reliait définitivement à la zone du Vatican déjà fortifiée.
La Place San Cosimato, occupée à l'origine par la naumachie d'Auguste, prend son nom de l'ex complexe bénédictin du IX° siècle, désormais complètement intégré dans la structure de l'hôpital Reine Marguerite, c'est l'un des centres les plus vivants du Trastevere actuel.