C'est le seul pont qui ait été construit entre la fin de l'époque impériale et le XIX° siècle. La volonté de créer une nouvelle traversée avait déjà été exprimée par Sixte IV quand il était encore cardinal, et que la seule possibilité d'atteindre Saint Pierre était le pont du Château Saint Ange avec des parcours longs et tortueux pour ceux qui, comme lui, provenaient de cette partie de la ville.

Elu Pape, Sixte IV chargea son architecte Baccio Pontelli, de réaliser la nouvelle structure en l'autorisant à prélever les matériaux de construction du Colisée. Pontelli engloba dans le nouveau pont ce qu'il restait de celui d'Agrippa qui, au premier siècle reliait le Champ de Mars et la zone de Trastevere.
L'inauguration eut lieu à l'occasion de l'Année Sainte de 1475. Les récentes restaurations ont supprimé les lourdes superstructures en fonte ajoutées au XIX° siècle et rendu au pont l'extraordinaire élégance du XV° siècle.
Comme l'avaient déjà fait les antiques ingénieurs romains, Baccio Pontelli introduisit dans le pilon central l'anneau pour l'écoulement des eaux qui devint un hydromètre de garde, signalant les nombreuses et dangereuses crues du Tibre, réglées seulement grâce à la construction de nouvelles levées, au préjudice d'aspects bien plus romantiques de la ville.