È l'unico ponte che sia stato costruito tra la fine dell'età imperiale e l'Ottocento. La volontà di creare un nuovo attraversamento era stata già espressa da Sisto IV quando questi era ancora cardinale e l'unica possibilità di raggiungere San Pietro era rappresentata dal ponte di Castel Sant'Angelo, comportando lunghi e tortuosi percorsi per chi, come lui, provenisse da questa zona della città.

Eletto papa, Sisto IV diede incarico al suo architetto Baccio Pontelli di realizzare la nuova struttura autorizzandolo a prelevare i materiali di costruzione dal Colosseo. Pontelli inglobò nel nuovo ponte le rimanenti strutture di quello di Agrippa che nel primo secolo collegava il Campo Marzio con la zona di Trastevere.
L'inaugurazione avvenne in occasione dell'anno Santo del 1475. I recenti restauri hanno rimosso le pesanti sovrastrutture in ghisa aggiunte nell'Ottocento e restituito al ponte la sua straordinaria eleganza quattrocentesca.
Come avevano già fatto gli antichi ingegneri romani, Baccio Pontelli inserì nel pilone centrale l'anello per il deflusso delle acque, che divenne un idrometro di guardia, segnalando le pericolose e numerose piene del Tevere, risolte solamente con la costruzione dei nuovi argini, a scapito del ben più romantico aspetto della città.