L'attuale porta Portese è il risultato di rifacimenti delle mura eseguiti nel Seicento. Per volere di Urbano VIII, memore del disastroso sacco dei lanzichenecchi, si provvide così alla difesa del Gianicolo. La porta sostituì l'antica Porta Portuensis delle Mura Aureliane.

Per la prima volta, alla fine del III sec. d. C., l'imperatore Aureliano aveva deciso di inserire nella cinta difensiva della città Trastevere e Gianicolo, ritenendoli fondamentali per il controllo del territorio. Da questa porta usciva la Via Portuense che, come nel caso di altre strade romane, prendeva nome dal luogo di destinazione, i porti di Claudio e Traiano.
Si trattava quindi di una delle più importanti arterie commerciali funzionali al rifornimento dei mercati romani. Porta Portese oggi è sinonimo di mercato delle pulci; è qui che la domenica mattina ha sede il più famoso mercatino romano, che estendendosi nelle strade limitrofe arriva fino a Viale Trastevere.