Le complexe de San Michele naquit à la fin du XVII° siècle à l' initiative de Monseigneur Odescalchi, neveu du Pape Innocent XII. Par une Bulle, le Pape avait décidé de faire converger tous les instituts de charité de la ville dans une seule organisation, en absorbant ainsi l'immense patrimoine immobilier des innombrables institutions caritatives, en échange de leur entretien.

Le même document déterminait la centralisation de toutes les activités d'assistance et de détention dans le grand édifice de Ripa Grande et confiait à l'architecte Carlo Fontana, occupé à la restructuration du port, le soin de construire une prison pour mineurs annexée à l'hospice déjà existant.
De cette façon San Michele devint le premier exemple européen de structure polyfonctionnelle où étaient regroupées les activités relatives à l'assistance, à l'hébergement, à l'éducation et à la réclusion des marginaux, en les plaçant à l'extrême limite du quartier le plus périphérique de la Rome pontificale.
A la fin du XIX° siècle l'édifice devint essentiellement une prison et fut le lieu de détention de nombreux opposants au Pape Pie IX et jusqu'en 1972 il était encore le siège de la prison pour mineurs.
Actuellement le complexe, qui couvre une surface de 27000 mètres carrés, avec une façade de 334 mètres de long, est le siège du Ministère des Biens et Activités culturelles et de l'Institut central de la restauration.