Die kleine Insel ist das Ergebnis der Ablagerungen, die der Tiber auf einem Felsen vulkanischen Ursprungs bildet – und nicht, wie die Legende berichtet – der Weizenbündel der Tarquinier, die von den Römern nach deren Vertreibung in den Fluss geworfen wurden.

Der Name erklärt sich durch den Gott Tiberinus, dem sie heilig war. Sie war eine natürliche Brücke zwischen den beiden Ufern des Tiber und wurde vom 3. Jh. v. Chr. an der Ort, an dem die Kranken behandelt wurden. Nach der Legende war es der Gott der Heilkunst selbst, Aeskulap, der sich seinen Platz aussuchte.
Seine heilige Schlange, die aus dem Tempel von Epidaurus kam, um eine Pest zu beenden, verließ die Trireme, mit der sie gekommen war, und versteckte sich auf der Insel.
Wie immer verbergen sich hinter den religiösen Begründungen praktische Erwägungen: Die Kranken wurden isoliert, um schlimmere Folgen für den Rest der Bevölkerung zu vermeiden. Die Insel bewahrt noch heute ihre ursprüngliche Funktion, denn hier befindet sich eines der wichtigsten Krankenhäuser Roms, das Fatebenefratelli.
Die Insel war auch für die jüdische Bevölkerung von großen Interesse, denn sie stellt die Verbindung zwischen Trastevere und Marsfeld dar und ist noch heute Sitz der Verwaltung und der Räume des jüdischen Hospitals, außerdem Tempel der Jugend, die einzige Synagoge, die während der Rassegesetze illegal geöffnet war.