La petite île, due à la sédimentation du Tibre sur une roche volcanique,- et non pas comme le voudrait la légende aux javelles de blé des rois tarquins, jetées dans le fleuve par les romains après qu'ils les eurent chassés - , prend le nom du dieu Tiberin auquel elle était dédié.

Pont naturel entre les deux rives du Tibre, elle devint à partir du III° siècle av. J.-C., le lieu destiné aux soins des malades. Selon la légende ce fut le dieu de la médecine lui-même Esculape, qui choisit le lieu où s'installer. Le serpent, sacré pour lui, provenant du temple d'Epidaure pour mettre fin à une épidémie de peste, débarqua, selon la légende, de la trirème qui le transportait et se cacha sur l'île.
Comme toujours les raisons religieuses cachent des motivations d'ordre pratique bien plus importantes; les malades étaient isolés pour eviter de graves conséquences au reste de la population. D'ailleurs l'île conserve encore aujourd'hui sa vocation d'origine puisqu'elle accueille un des plus importants hôpitaux, le Fatebenefratelli.
L'île a eu aussi une grande importance pour la population juive car elle représentait le lien entre les implantations de Trastevere et celles du Champ de Mars, et encore aujourd'hui elle est le siège de l'administration des dispensaires de l'hôpital israélien, et aussi du temple des jeunes, seule synagogue ouverte clandestinement pendant la période des lois raciales.