Es handelt sich um die größte aller Marienkirchen. Nach einer alten Legende wurde sie an dem Ort errichtet, wo es in der Nacht vom 4. auf den 5. August 356 durch ein Wunder schneite. Die Urkunden datieren sie ins folgende Jahrhundert. Sixtus III ließ die große Kirche für die Jungfrau errichten, die vom Konzil von Ephesos als Mutter Gottes anerkannt worden war.
Hinter den Bögen im oberen Stockwerk der Fassade, die im 18. Jh. von Ferdinando Fuga errichtet wurde, sieht man die Mosaiken aus dem 13. Jh., und der Glockenturm, mit 75 m Höhe der höchste der Stadt, ist aus dem 14. Jh. Das Innere gibt trotz zahlreicher Umbauten noch heute einen Eindruck von der ursprünglichen Form und Größe.
Die Mosaiken, die das Mittelschiff und den Triumphbogen schmücken, das vollständigste theologische und dogmatische Programm Roms, wurden für Papst Sixtus III ausgeführt, wie die noch lesbare Widmungsinschrift in der Mitte des Bogens angibt.
Im Mittelschiff folgen einander das Leben Abrahams, Symbol für den Glauben an nur einen Gott, Jakobs, das auserwählte Volk, Moses, die Verkündigung der zehn Gebote, und Josuas, der Sieg über die Götzendienerei. Der Zyklus endet endet auf dem Triumphbogen mit dem Leben Christi, dem der Papst zur Seite steht. Alexander VI benutzte für die Deckenverzierung das erste Gold aus Amerika. Die beiden Bögen, die sich auf das Mittelschiff öffnen, bezeichnen den Zugang zu zwei in Form und Größe gleichen Kapellen, die jedoch völlig unterschiedlich dekoriert sind.
Rechts die Sixtinische Kapelle Sixtus V, letztes Beispiel aus dem 16. Jh., und auf de gegenüberliegenden Seite, die Paulinische Kapelle Pauls V, der Beginn des römischen Barock.