Il s'agit de l'un des plus importants exemples des nombreuses stratifications de la ville. Sous l'église, les fouilles conduites par les pères irlandais ont en effet porté à la lumière les deux niveaux précédents. Dix-huit mètres au dessous du niveau de la route actuelle on trouve les restes de l'Hôtel de la Monnaie et, à côté ceux d'une maison privée du III° siècle dont certaines pièces furent destinées à accueillir un sanctuaire du dieu Mithra.

La religion de Mithra, culte syrien, eut de très nombreux adeptes surtout dans les hautes couches sociales de la population. Au dessus de ces édifices le Pape Silice fit construire au IV° siècle la première basilique, consacrée à Saint Clément, troisième pape après Saint Pierre et victime des persécutions de Domitien.
L'église décorée de fresques au IX° et au XI° siècles, dont certaines sont encore lisibles et où la langue italienne apparaît pour la première fois, subit de très graves dommages au cours de l'incendie normand de 1084.
Pascal II décida, après ce désastre, de faire enterrer l'antique basilique et de l'utiliser pour soutenir le nouvel édifice construit d'après un schéma identique au précédent, mais plus étroit. On accède à la basilique actuelle par l'entrée latérale marquée par un petit portique et située sur la Voie papale, c'est au niveau de cette église qu'aurait accouché la légendaire papesse Jeanne.
L'intérieur de la basilique se présente sous l'aspect qui lui a été donné par les travaux réalisés au début du XVIII° siècle par Carlo Stefano Fontana. L'abside est décorée d'une mosaïque de la première moitié du XII° siècle, œuvre de l'école romaine.
A droite de l'entrée s'ouvre la Chapelle de Sainte Catherine, peinte à fresques au XV° siècle par Masolino avec l'aide de son extraordinaire élève Masaccio.