Le majestueux Palais Barberini est l'œuvre d'une triade exceptionnelle: Carlo Maderno, Francesco Borromini et Gian Lorenzo Bernini. En 1622 Francesco Barberini, neveu du cardinal Maffeo Barberini – le futur Pape Urbain VIII – acheta aux Sforza une villa à la campagne dont Carlo Maderno fut chargé de l'aménagement.

Le projet prévoyait une planimétrie beaucoup plus simple mais l'édifice assuma en cours d'œuvre le caractère de Palais/villa où les fonctions d'habitation et de représentation de la famille papale s'unissaient à celle de villa urbaine, pourvue de vastes jardins et de perspectives ouvertes, selon le schéma inauguré avec la Villa Farnesina.
A la mort de Maderno en 1629, Borromini, qui avait déjà travaillé à certaines parties du projet, espérait être nommé directeur des travaux , mais il fut supplanté par Bernin bien plus affirmé que lui. La déception de Borromini fut à l'origine du long conflit entre les deux artistes.
Le Palais acheté par l'Etat italien en 1949, abrite la Galerie d'Art Antique. Les 1500 peintures et 2000 objets d'art qui la composent proviennent des plus importantes collections romaines.