Carlo Maderno, Girolamo und Carlo Rainaldi, Francesco Borromini haben über ein Jahrhundert zur endgültigen Gestaltung dieses Palastes beigetragen. Auf den Resten der Nerothermen errichtet, wurde das Gebäude 1590 von Monsignor Andrea Vento an den Grafen Vincenzo Giustiniani verkauft.

Die Giustiniani sind Vertreter des hohen Genuesischen Geldadels, die Erfinder der Aktiengesellschaft. Als sie nach Rom kamen, machten sie den Palast zur Familienresidenz, außerdem zu dem Ort, an dem sie ihre immense Sammlung von Kunstwerken aufbewahrten, die mehr als 1800 antike Statuen zählte, einige der wichtigsten Werke von Malern des 17. Jhs. und zahlreiche Bilder Caravaggios.
In der Hausbibliothek, heute Residenz des Senatspräsidenten, wurde 1947 die Verfassung der Italienischen Republik unterzeichnet.