La costruzione del Palazzo della Cancelleria lungo l'odierno Corso Vittorio Emanuele II di Roma, fu voluta dal cardinale Raffaele Riario con il contributo dell'altro nipote di Sisto IV, il Pontefice Giulio II della Rovere, e risale presumibilmente al periodo che va dal 1483 al 1513 d.C.

A lungo ritenuto per intero opera del Bramante, oggi si ritiene più probabile che il progetto complessivo dell'edificio sia da attribuire a quell'Andrea Bregno che aveva già eseguito per la potente famiglia romana le tombe dei cardinali Cristoforo e Domenico ospitate nella chiesa di Santa Maria del Popolo.
Secondo questa nuova posizione critica il Bramante avrebbe contribuito all'impianto del Palazzo della Cancelleria con la definizione di alcuni prospetti della facciata ed i progetti del cortile e della chiesa interni; oltre a questi elementi architettonici rivestono particolare interesse, le stanze cardinalizie al piano nobile, il portale nel loggiato interno, l'aula magna detta "sala Riaria" o "sala di Riario" ed il "Salone dei cento giorni" decorato dal Vasari con il ciclo pittorico dei "Fatti della vita di Paolo III Farnese".
Riguardo a quest'ambiente, il cui nome si deve al fatto che l'artista si sarebbe vantato di averlo affrescato in soli cento giorni, si racconta come Michelangelo apostrofò l'opera con un laconico "e si vede".
Dopo la confisca a Riario del 1517 d.C., provocata dalla partecipazione di quest'ultimo alla congiura contro Papa Leone X, il palazzo fu affidato al vice-cancelliere della Santa Chiesa il Cardinale Giuliano de' Medici, divenendo in seguito la sede definitiva dell'istituzione ecclesiastica che determina il nome stesso della struttura.
Benché per brevi periodi, infatti, l'edificio sia stato destinato ad ospitare fra il 1809 ed il 1814 la Corte Imperiale napoleonica, come testimoniato da un'iscrizione in facciata, nel 1848 il parlamento Romano e, l'anno seguente, la sede dell'Assemblea Costituente della Repubblica Romana, tutt'oggi accoglie la Cancelleria Apostolica con il tribunale della Sacra Rota godendo del diritto di extraterritorialità riconosciuto con i Patti Lateranensi alla Chiesa per alcune residenze lontane dalla Città del Vaticano.